logo

Heparin

Biol. aktivitas heparin karena rantai karbohidratnya; saat menerima madu. Persiapan heparin adalah pembelahan mereka dari bagian protein dari molekul. Poli-sakarida yang diisolasi agak resisten terhadap hidrolisis asam, namun, dalam media asam, ia mudah terurai (pertama-tama, pada atom N) dan kehilangan sifat antikoagulan.

Mekanisme kerja heparin adalah karena kemampuannya untuk secara spesifik mengikat antithrombin III, yang secara dramatis meningkatkan efek penghambatan yang terakhir terhadap trombin dan protease lain yang terlibat dalam pembekuan darah. Untuk pengikatan semacam itu, diperlukan kombinasi unit monosakarida yang terdefinisi dengan baik pada situs polisakarida yang cukup panjang. Pusat antikoagulan aktif berhubungan dengan urutan residu 2-6, di antaranya adalah residu 2, 3, dan komponen 4-minor dari molekul.

Heparin diproduksi dalam jaringan oleh sel-sel khusus (yang disebut mast). Sediaan heparin diperoleh dari paru-paru dan hati sapi dalam bentuk garam Na (mol. M. 17-20 ribu), produk amorf yang mudah larut dalam air. Jumlah definisi heparin didasarkan pada pengukuran biol. aktivitas obat atau perpindahan larutan zat warna tertentu (misalnya, azura A) di hadapan. heparin.

Persiapan heparin digunakan dalam operasi untuk mencegah pembekuan darah selama operasi lama dengan seni. sirkulasi, untuk pencegahan trombosis pasca operasi, pengobatan infark miokard dan aterosklerosis, dll.

===
Gunakan literatur untuk artikel "GEPARIN": Dzhinloz RV, Heparin, dalam buku: Metode kimia karbohidrat, trans. dari English, M., 1967, hlm. 364-37; Heparin. Aspek biokimia dan medis baru, ed. oleh I. Witt, B.-N. Y., 1983. A.I. Usov.

Distribusi Heparin di alam

Heparin adalah polisakarida alami dari kelas glikosaminoglikan tersulfasi. Terkandung dalam jaringan mamalia: hati, paru-paru, limpa, ginjal, kulit, di dinding pembuluh darah; cairan sinovial sendi; cairan mata. Dalam organisme hidup, heparin tidak terjadi dalam keadaan bebas, karena selalu dikaitkan dengan molekul protein, membentuk apa yang disebut kompleks karbohidrat-protein (proteoglikan).

Mendapatkan

Pada hewan dan manusia, heparin disintesis oleh sel mast (basofilik), sejenis elemen seluler dalam jaringan ikat. Dalam hal ini, sumber terpenting untuk memperoleh heparin untuk keperluan farmakologis dan medis adalah jaringan paru-paru dan hati hewan.

Dalam industri, dua jenis heparin diperoleh: heparin dengan berat molekul tinggi (HMH) dan berat molekul rendah (LMWH). VMG diproduksi di pabrik persiapan endokrin, sebagai aturan, dalam bentuk Na-salt. Setelah menerima obat heparin tingkat kemurnian medis, proteolisis dengan pengobatan dasar digunakan, yang mengarah pada degradasi bagian protein dari molekul proteoglikan. Untuk pemurnian larutan heparin menggunakan kromatografi penukar ion atau presipitasi fraksional dari larutan surfaktan berair (misalnya, N-asetilpiridinium klorida, asetil -rimetil amonium klorida).

HMG diperoleh dengan depolimerisasi kimia atau enzimatik dari HMG, misalnya dalteparin diperoleh dengan depolimerisasi menggunakan asam nitrat, enoxaparin dengan benzilasi diikuti oleh depolimerisasi alkali, untuk mendapatkan quinarine menggunakan metode pembelahan enzimatik menggunakan heparinase.

Salah satu metode untuk menghasilkan LMWH adalah dengan menggunakan kompleks enzim chitinolytic dari Streptomyces kurssanovii yang diimobilisasi di silochrome.Prosesnya menggunakan buffer Na-asetat dengan pH = 7-7.5, suhu 40 - 45 C. Durasi hidrolisis adalah 3 jam, tergantung pada rasio heparin / imobilisasi -dengan sampel kompleks enzim diperoleh dengan berat molekul dari 1,7 hingga 4,7 kDa, dengan faktor penghambat aktivitas Xa 2,0 - 3,7 kali lebih besar daripada heparin asli.

Secara kuantitatif, heparin ditentukan secara fotokolometrik dengan mengimbangi panjang gelombang maksimum penyerapan (maks) larutan beberapa pewarna (misalnya, azura A) di hadapan heparin.

Struktur kimia dan struktur molekul

Struktur kimia dan struktur molekul makromolekul heparin dari berbagai jenis jaringan ikat dan beberapa cairan tubuh (cairan sinovial sendi, tubuh vitreous mata) adalah yang paling banyak dipelajari.

Heparin adalah heteropolysaccharide linier, dibangun terutama dari residu asam aD-glukopiranosiluronat (glukuronat) bergantian dan 2-sulfamino-2-deoksi-aD-glukopiranosa (gugus N-asetilglukosamin) yang dikaitkan dengan gugus-1, 4-glukosa (gugus-N-asam terhubung-gugus 1, gugus-gugus-glukosa), yang terhubung dengan gugus, gugus-gugus, gugus-gugus, gugus-gugus), yang dihubungkan dengan gugus 1-4, gugus-gugus-gugus, gugus-gugus, gugus-gugus, gugus-gugus, gugus-gugus, gugus-gugus) grup (dengan С6residu sulfo-N-glukosamin dan, sebagian, pada C2asam glukuronat). Untuk setiap fragmen tetrasakarida, ada sekitar 5 residu asam sulfat. Formula struktural heparin ditunjukkan pada Gambar 1.

Gbr.1. Formula struktural makromolekul heparin.

Heparin sodium (Heparin sodium)

Konten

Nama Rusia

Nama zat latin Heparin sodium

Nama kimia

Mucopolysaccharide Ester Asam Polikterik

Zat kelompok farmakologis Heparin sodium

Klasifikasi nosologis (ICD-10)

Kode CAS

Karakteristik zat Heparin natrium

Aksi langsung antikoagulan.

Diperoleh dari paru-paru sapi atau selaput lendir usus kecil babi. Sodium Heparin adalah bubuk amorf dari putih menjadi coklat keabu-abuan, tidak berbau, higroskopis. Larut dalam air dan garam, pH larutan berair 1% 6-7,5. Praktis tidak larut dalam etanol, aseton, benzena, kloroform, eter. Aktivitas ditentukan oleh metode biologis sesuai dengan kemampuan untuk memperpanjang waktu pembekuan darah dan diekspresikan dalam satuan aksi.

Farmakologi

Mengikat antitrombin III, menyebabkan perubahan konformasi dalam molekulnya dan mempercepat integrasi antitrombin III dengan sistem protease serin koagulasi; akibatnya, trombin, aktivitas enzimatik dari faktor-faktor teraktivasi IX, X, XI, XII, plasmin dan kallikrein dihalangi.

Mengikat trombin; Reaksi ini bersifat elektrostatik dan sangat tergantung pada panjang molekul heparin; hanya sebagian kecil dari molekul heparin yang memiliki afinitas untuk ATIII, yang terutama memastikan aktivitas antikoagulannya. Penghambatan trombin oleh antitrombin adalah proses yang lambat; pembentukan kompleks heparin-ATIII dipercepat secara signifikan karena pengikatan langsung heparin ke gugus gamma-aminolysyl dari molekul ATIII dan karena interaksi antara trombin (melalui serin) dan kompleks heparin-ATIII (melalui arginin); setelah reaksi penghambatan trombin selesai, heparin dilepaskan dari kompleks heparin-ATIII dan dapat digunakan kembali oleh tubuh, dan kompleks yang tersisa dihilangkan oleh sistem endotel; mengurangi viskositas darah, mengurangi permeabilitas pembuluh darah, distimulasi oleh bradikinin, histamin dan faktor endogen lainnya, dan dengan demikian mencegah perkembangan stasis; reseptor khusus untuk analog heparin endogen telah ditemukan pada permukaan sel endotel; heparin dapat diserap pada permukaan membran endotelium dan sel darah, meningkatkan muatan negatifnya, yang mencegah adhesi dan agregasi trombosit, eritrosit, leukosit; Molekul heparin dengan afinitas rendah untuk ATIII menyebabkan penghambatan hiperplasia otot polos, termasuk. karena penghambatan adhesi trombosit dengan penghambatan pelepasan faktor pertumbuhan sel-sel ini, menghambat aktivasi lipoprotein lipase, sehingga mencegah perkembangan aterosklerosis; Heparin mengikat beberapa komponen sistem komplemen, mengurangi aktivitasnya, mencegah kerja sama limfosit dan pembentukan imunoglobulin, mengikat histamin, serotonin - semua ini menyebabkan efek anti alergi; berinteraksi dengan surfaktan, mengurangi aktivitasnya di paru-paru; memiliki efek pada sistem endokrin - menekan sintesis aldosteron berlebihan di korteks adrenal, mengikat adrenalin, memodulasi respons ovarium terhadap rangsangan hormon, meningkatkan aktivitas hormon paratiroid; sebagai hasil interaksi dengan enzim, dapat meningkatkan aktivitas tirosin hidroksilase otak, pepsinogen, DNA polimerase dan mengurangi aktivitas ATPase myosin, piruvat kinase, RNA polimerase, pepsin.

Pada pasien dengan penyakit arteri koroner (dalam kombinasi dengan asam asetilsalisilat) mengurangi risiko pengembangan trombosis arteri koroner akut, infark miokard dan kematian mendadak. Mengurangi frekuensi serangan jantung berulang dan mortalitas pasien dengan infark miokard. Dalam dosis tinggi, itu efektif dalam emboli paru dan trombosis vena, dalam dosis kecil - untuk pencegahan tromboemboli vena, termasuk setelah operasi; dengan on / in pengenalan pembekuan darah melambat segera, dengan / m - setelah 15-30 menit, dengan s / c - setelah 40-60 menit, setelah terhirup, efek maksimum - setelah sehari; durasi efek antikoagulan, masing-masing, adalah 4-5 jam, 6 jam, 8 jam, 1-2 minggu, efek terapeutik - mencegah pembentukan trombus - berlangsung lebih lama. Kekurangan antithrombin III dalam plasma atau di tempat trombosis dapat membatasi efek antitrombotik heparin.

Ketersediaan hayati tertinggi tercatat di dalam / dalam pendahuluan; ketika s / untuk pengenalan bioavailabilitas rendah, Cmaks dalam plasma dicapai dalam 2-4 jam; T1/2 dari plasma adalah 1-2 jam; dalam plasma, sebagian besar terikat protein; ditangkap secara intensif oleh sel endotel dan sel dari sistem makrofag mononuklear, terkonsentrasi di hati dan limpa. Ketika metode inhalasi pemberian diserap oleh makrofag alveolar, endotel kapiler, pembuluh darah besar dan pembuluh limfatik: sel-sel ini adalah tempat utama pengendapan heparin, yang darinya secara bertahap dilepaskan, mempertahankan level tertentu dalam plasma; mengalami desulfurisasi di bawah pengaruh N-desulfamidase dan platelet heparinase, yang terlibat dalam metabolisme heparin pada tahap selanjutnya; Molekul desulfasi di bawah pengaruh endoglikosidase ginjal diubah menjadi fragmen dengan berat molekul rendah. Ekskresi terjadi melalui ginjal dalam bentuk metabolit, dan hanya dengan pemberian dosis tinggi kemungkinan ekskresi tidak berubah. Tidak melewati penghalang plasenta, tidak diekskresikan ke dalam ASI.

Ketika dioleskan, sejumlah kecil heparin diserap dari permukaan kulit ke dalam sirkulasi sistemik. Cmaks dicatat dalam darah setelah 8 jam setelah aplikasi.

Penggunaan Heparin Sodium

Parenteral: angina tidak stabil, infark miokard akut; komplikasi tromboemboli pada infark miokard, operasi pada jantung dan pembuluh darah, tromboemboli paru (termasuk pada penyakit pembuluh darah perifer), trombosis pembuluh darah koroner dan pembuluh darah otak, tromboflebitis (pencegahan dan pengobatan); DIC, profilaksis dan terapi mikrotrombosis dan gangguan mikrosirkulasi; trombosis vena dalam; trombosis vena ginjal; sindrom uremik hemolitik; fibrilasi atrium (termasuk disertai dengan embolisasi), penyakit jantung mitral (pencegahan trombosis); endokarditis bakteri; glomerulonefritis; lupus nephritis. Pencegahan pembekuan darah selama metode ekstrakorporeal (sirkulasi ekstrakorporeal selama operasi jantung, hemosorpsi, hemodialisis, dialisis peritoneum, sitapheresis), diuresis paksa; mencuci kateter vena.

Eksternal: flebitis migrasi (termasuk varises kronis dan borok varises), tromboflebitis vena superfisial, edema lokal dan infiltrasi aseptik, komplikasi setelah operasi bedah pada vena, hematoma subkutan (termasuk setelah phlebectomy), trauma, memar sendi, tendon, jaringan otot.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas; untuk digunakan parenteral: diatesis hemoragik, hemofilia, vaskulitis, trombositopenia (termasuk riwayat heparin-induced), perdarahan, leukemia, peningkatan permeabilitas pembuluh darah, polip, kanker, dan lesi ulseratif gastrointestinal, varises esofagus, hipertensi yang tidak terkontrol parah, endokarditis bakteri akut, trauma (terutama kranioserebral), operasi terbaru pada mata, otak dan tulang belakang, gangguan fungsi hati dan / atau ginjal yang parah.

Untuk pemakaian luar: proses nekrotik, bernanah pada kulit, pelanggaran traumatis terhadap integritas kulit.

Pembatasan penggunaan

Untuk penggunaan luar: peningkatan kecenderungan perdarahan, trombositopenia.

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Selama kehamilan dan selama menyusui hanya mungkin dilakukan di bawah indikasi ketat.

Kategori tindakan pada janin oleh FDA - C.

Efek samping dari Heparin sodium

Dari sistem saraf dan organ indera: pusing, sakit kepala.

Dari sisi sistem kardiovaskular dan darah (pembentukan darah, hemostasis): trombositopenia (6% pasien) - dini (2-4 hari pengobatan) dan terlambat (autoimun), dalam kasus yang jarang terjadi dengan hasil yang mematikan; komplikasi hemoragik - perdarahan dari saluran pencernaan atau saluran kemih, perdarahan retroperitoneal di ovarium, kelenjar adrenal (dengan perkembangan insufisiensi adrenal akut).

Pada bagian saluran pencernaan: kehilangan nafsu makan, mual, muntah, diare, peningkatan kadar transaminase dalam darah.

Reaksi alergi: pembilasan kulit, demam obat, urtikaria, ruam, pruritus, bronkospasme, reaksi anafilaktoid, syok anafilaksis.

Lain-lain: dengan penggunaan jangka panjang - alopecia, osteoporosis, kalsifikasi jaringan lunak, penghambatan sintesis aldosteron; reaksi injeksi - iritasi, hematoma, nyeri ketika diberikan.

Ketika dioleskan: pembilasan kulit, reaksi alergi.

Interaksi

Efektivitas natrium heparin ditingkatkan oleh asam asetilsalisilat, dekstran, fenilbutazon, ibupgra, indometasin, dipyridamole, hidroksi klorokuin, warfarin, dicuramol - risiko peningkatan perdarahan (bila digunakan bersama-sama, hati-hati harus dilakukan), lemah - kardiak, tetram, tetram, tetram, tetram, tetram, tetra asam.

Kombinasi penggunaan heparin sodium (termasuk dalam bentuk gel) dengan antikoagulan tidak langsung dapat menyebabkan pemanjangan PT. Risiko perdarahan meningkat ketika dikombinasikan dengan diklofenak dan ketorolak bila diberikan secara parenteral (hindari kombinasi, termasuk heparin dalam dosis rendah). Clopidogrel meningkatkan risiko perdarahan.

Rute administrasi

Zat pencegahan Heparin sodium

Diperlukan pemantauan konstan terhadap waktu pembekuan darah; pembatalan harus dilakukan secara bertahap.

Ketika dioleskan sebaiknya tidak diterapkan pada luka terbuka, selaput lendir. Gel tidak diresepkan bersamaan dengan NSAID, tetrasiklin, obat antihistamin.

Zat natrium heparin

Heparin sodium termasuk dalam obat untuk mencegah pembekuan darah dan mengurangi pembekuan darah. Zat milik antikoagulan bertindak langsung.

Heparin berasal dari alam, diperoleh dari selaput lendir usus kecil babi atau jaringan paru-paru dan hati sapi, yang bahan bakunya diekstraksi dengan larutan garam berair dalam media alkali.

Obat domestik diperkirakan dalam satuan aktivitas, ditentukan oleh kemampuan untuk memperpanjang waktu pajanan pembekuan darah. 1 mg zat adalah 130 U.

Substansi berwarna putih, putih dengan abu-abu, kuning atau coklat tidak berbau. Larut dalam air dengan keasaman 1% saline 6-7,5 pH. Hampir tidak larut dalam etanol, aseton, kloroform, benzena, eter.

Rumus heparin adalah C12H19NO20S3.

Farmakologi

Mekanisme kerja heparin adalah kemampuan molekulnya untuk berikatan dengan situs antitrombin lll. Struktur perubahan molekul antitrombin dan penghambatan faktor koagulasi plasma darah terjadi.

Sebagian kecil molekul heparin memiliki kemiripan dengan antitrombin lll, tarik elektrostatik terjadi di antara molekul - trombin tersumbat. Ini adalah proses yang lambat, dipercepat dengan pengikatan langsung partikel gamma-aminolysyl dari molekul ATlll dengan molekul heparin.

Setelah asal reaksi, heparin dilepaskan dan diaktifkan kembali oleh tubuh, koneksi kompleks yang dihasilkan diekskresikan oleh sistem endotel.

Karena reaksi, konversi fibrinogen menjadi fibrin dihambat, yang selanjutnya mencegah trombosis, munculnya gumpalan baru dan pembentukan serat, menurunkan viskositas darah dan permeabilitas pembuluh darah.

Heparin mengumpulkan pada membran endotelium dan sel-sel darah, meningkatkan muatan negatifnya, sebagai hasilnya stasis, agregasi dan adhesi trombosit, leukosit dan eritrosit dicegah.

Zat tersebut secara bertahap mengurangi konsentrasi kolesterol dan trigliserida dalam plasma darah.

Sodium heparin dengan cepat mempengaruhi tubuh, tetapi durasinya terbatas. Ketika diberikan secara intravena, penghambatan pembekuan plasma darah terjadi segera, efek antikoagulan berlangsung hingga 5 jam.

Pemberian intramuskular memberikan efek zat selama 6 jam, seperempat atau setengah jam setelah injeksi. Setelah pemberian subkutan, heparin mulai bertindak setelah satu jam, efek antikoagulan berlangsung selama 8 jam.

Efek terapeutik bertahan selama beberapa waktu setelah perawatan.

Dalam dosis besar, ini diindikasikan untuk tromboemboli dan trombosis vena dalam, dalam dosis rendah - untuk pencegahan trombosis vena dan setelah operasi, pengobatan penyakit jantung koroner, dan banyak lainnya.

Penggunaan eksternal sebagai tindakan pencegahan untuk varises dan pada periode pasca perawatan vena.

Periode eliminasi meningkat dengan penggunaan paralel koagulan dan agen antiplatelet lainnya. Produk peluruhan diekskresikan oleh ginjal dengan urin.

Aplikasi

Secara eksternal, heparin digunakan untuk varises kronis, edema tungkai yang berhubungan dengan gangguan sirkulasi vena, flebitis, memar dan hematoma jaringan lunak, keseleo, cedera pada tendon, sendi, dan periode pasca operasi setelah perawatan bedah vena.

Salep dan gel yang mengandung heparin populer:

  • Hepatrombin;
  • Lioton;
  • Trombogel;
  • Lavenum;
  • Trombless;
  • Wiatromb.

Perbedaan persiapan terdiri dalam nilai yang berbeda dari indeks Vyshkovsky.

Kontraindikasi

Anda tidak dapat menggunakan dana dengan heparin untuk aplikasi luar pada kulit dengan cedera, luka terbuka, infeksi bernanah, borok, proses nekrotik, borok trofik, erisipelas, peradangan, penyakit kulit inflamasi lainnya.

Kontraindikasi heparin topikal termasuk kerusakan hati dan ginjal yang parah.

Pembatasan penggunaan

Heparin digunakan dengan hati-hati dengan kecenderungan perdarahan, penurunan jumlah trombosit dalam darah pada beberapa penyakit - diatesis hemoragik, vaskulitis, hemofilia, neoplasma ganas, leukemia, dan trombositopenia.

Selama kehamilan dan menyusui

Heparin memiliki berat molekul tinggi, tidak menembus plasenta dan tidak diekskresikan dalam ASI.

Karena hal ini, persiapan dengan bahan aktif natrium heparin diizinkan selama masa kehamilan dan menyusui.

Efek samping

Kemerahan dan iritasi kulit, reaksi alergi jarang terjadi. Efek samping lain dari heparin untuk penggunaan eksternal tidak ada.

Interaksi

Obat antiinflamasi non steroid (asam asetilsalisilat, ibuprofen, diklofenak), agen antiplatelet, dan antikoagulan lainnya meningkatkan efek heparin.

Asam nikotinat, obat antibakteri dari kelompok tetrasiklin, obat antialergi melemahkan efek terapeutik.

Obat antihistamin, glikosida jantung, nitrogliserin, tetrasiklin, fenotiazin, tiroksin berdampak buruk pada kapasitas antikoagulan heparin.

Diclofenac, Klopidogrel, Ketorolac meningkatkan risiko perdarahan.

Rute administrasi

Heparin diberikan melalui injeksi intravena, intramuskuler, subkutan dan eksternal.

Juga disuntikkan infus intravena. Penghirupan dengan heparin dilakukan - ini memperpanjang efek terapeutik hingga 7-10 hari.

Tindakan pencegahan keamanan

Jangan secara bersamaan mengobati antihistamin, antibiotik tetrasiklin, obat antiinflamasi nonsteroid.

Aksi heparin dan analognya berubah di bawah pengaruh asam nikotinat.

Selama perawatan, kontrol parameter darah dilakukan, dibatalkan secara bertahap. Jangan gunakan untuk lesi kulit, jangan diterapkan pada selaput lendir.

Data terkini tentang heparin dan sifat biokimianya

Heparin adalah senyawa yang sangat penting yang disintesis pada hewan dan manusia. Zat aktif biologis ini, antikoagulan spektrum luas, pengatur dari banyak proses biokimia dan fisiologis yang terjadi dalam tubuh hewan, saat ini menarik perhatian ahli biologi, fisiologi, farmakologis, dan dokter. Penggunaan heparin yang sangat efektif dalam praktik klinis menempatkan obat ini di antara agen farmakologis yang paling menjanjikan.

Struktur kimia heparin

Dalam studi tentang struktur heparin, studi tentang jenis ikatan glikosidik, penentuan sulfur dan sulfamide karboksil dan kelompok lain, jumlah cabang dalam molekul, dan penjelasan sifat komponen asam, dll. Sangat penting. Studi tentang struktur molekul heparin sangat penting, pertama, dalam hal membandingkan struktur kimia zat ini dan antikoagulannya dan lainnya.

sifat fisiologis, seperti kemampuan untuk membentuk kompleks dengan banyak zat. Di sini Anda dapat menunjukkan peran besar senyawa kompleks heparin dengan sejumlah protein trombogenik plasma dan beberapa amina biogenik dalam pengaturan keadaan cairan darah. Kedua, penjelasan terperinci tentang struktur heparin membuka prospek tertentu untuk sintesis buatan obat yang dapat menerima ini. Secara kimia, heparin adalah mucopolysaccharide yang sangat tersulfasi yang terdiri dari berturut-turut asam D-glukuronat dan 2-amino-2-deoksi - - D - residu glukosa yang dihubungkan oleh ikatan 1--4. Tautan utama dalam heparin adalah 1--6 hexoamine. Wolfrom et al. (Wolfrom et al., 1966) menemukan bahwa konfigurasi ikatan asam 2-amino-2-deoksi-D-glukosa-asam adalah ikatan -D. Di samping

dengan ini, keberadaan dan beberapa konfigurasi dicatat. Dalam molekul heparin, unit tetra-gula masing-masing memiliki 5-6, 5 kelompok sulfat. Residu asam sulfat melekat pada kelompok OH glukosamin. Kandungan gugus sulfo yang tinggi menyebabkan muatan negatif yang signifikan dan, oleh karena itu, mobilitas yang lebih besar dalam medan listrik. Sekitar 10% gugus amino heparin dalam keadaan bebas. Sebagian besar dari mereka disulfasi. Gugus asam sulfonat cenderung melekat pada gugus amino dengan pembentukan asam aminosulfonat. Molekul heparin biasanya dianggap sebagai struktur linear yang diperluas dan tidak bercabang. Dengan demikian, studi mikroskopis elektron telah menunjukkan bahwa panjang molekul heparin adalah 160 = 40 A. Selain itu, beberapa penulis berbicara mendukung struktur bercabang.

Menurut Wolfrom dan Wang, gugus hidroksil dari unit glukosa c-6-amino-2-deoksi-D-heparin tersulfasi. Ternyata, dalam unit heparin di atas, ada dua kelompok sulfat. Selain itu, residu asam D-glukuronat tidak dilewatkan. Denishefski dkk. Percaya bahwa heparin tersulfasi pada atom karbon pada posisi 2 1/3 dari komponen asam glukuronat dan sebagian besar glukosamin tersulfasi pada atom karbon pada posisi 6. Pertanyaan apakah heparin mengandung gugus asetil tidak sepenuhnya terselesaikan. Pada saat yang sama, dalam studi bovine, porcine dan whale heparin, ditetapkan bahwa struktur kimia dan distribusi residu N-acetylglucosamine adalah sama di semua preparasi. Studi tentang struktur heparin oleh NMR menunjukkan bahwa residu hexuronic berada dalam molekul dalam konformasi C-1.

Perbedaan signifikan ditemukan dalam kandungan dan komposisi asam heksuronat dalam fraksi heparin dan heparin dari berbagai mamalia. Asam D-glukuronat - asam uronat utama yang merupakan bagian dari heparin. Kehadiran asam keturonat dan L-iduronat juga dicatat dalam heparin, dan perbandingannya ditemukan menjadi 2,6. Menentukan kadar asam uronat (iduronat dan D-glukuronat), yang termasuk dalam berbagai heparin dan heparan sulfat, menunjukkan bahwa kandungan asam iduronat tidak bergantung pada sumber heparin atau heparan sulfat dan masing-masing 50-90 dan 30-55%. Dalam mucopolysaccharides yang diteliti, rasio N- terhadap O-sulfat meningkat ketika tingkat asam iduronat di dalamnya meningkat. Rasio N-sulfat terhadap glukosamin dalam heparin dan heparan sulfat adalah 0,7-1,0 dan 0,3-0,6. Rasio S-sulfat dengan glukosamin bervariasi antara 0,9-1,5 untuk heparin dan 0,2-0,8 untuk heparan sulfat. Rupanya, ini memberikan kesaksian mendukung fakta bahwa heparan sulfat adalah prekursor heparin selama biosintesisnya. Studi tentang produk degradasi heparin di bawah aksi enzim yang dikeluarkan dari lingkungan bakteri Flavobacterium heparinum mengarah pada kesimpulan bahwa molekulnya terdiri dari serangkaian elemen terstruktur berurutan, yang dapat direpresentasikan sebagai 1 - 4 residu biotik terikat 2- sulfat 4-O- (a). - L-idopyranosulfuronic acid) dan 2- (deoxy-2-sulfamino-a-D-glucopyranosil-6-sulfate). Unit tetrasakarida berulang, termasuk dua residu uronat dan iduronat, adalah struktur molekul heparin menurut Helting dan Lindal. Data tentang hubungan antara unit heparin berulang sangat kontradiktif. Lebar refleksi sinar-X mengungkapkan bahwa molekul heparin mengandung 10 unit lab tetrasakarida. Dalam pemilihan heparin dari hati sapi jantan, tiga fraksi diperoleh, dua di antaranya homogen. Aktivitas biologis fraksi-fraksi ini tumbuh sebanding dengan berat molekul. Dengan demikian, aktivitas maksimum berada di fraksi dengan berat molekul 16.200, dan minimum - di fraksi 7600. Ditetapkan bahwa dalam fraksi dengan berat molekul 16200 dan 15500 pengotor protein lebih tinggi daripada di fraksi 7600. Dalam semua fraksi, glukosamin, galaktosamin, hexuronate, sulfat, galaktosa dan xilosa dalam jumlah yang berbeda. Beberapa perbedaan kecil diamati dalam struktur heparin, tampaknya karena fakta bahwa obat yang dipelajari diperoleh dari sumber jaringan yang berbeda dan mungkin karena kompleks stabilnya heparin dengan protein, serta adanya pengotor. Menurut berbagai sumber, berat molekul heparin adalah 4800 hingga 20.000. Metode hamburan sinar-X rendah memberikan bobot molekul 12.900, yang sesuai dengan hasil yang diperoleh dengan menggunakan sedimentasi kesetimbangan dan viskositas internal: masing-masing 12.500 dan 12.600. Metode gelfiltrasi pada Sephadex G-200 menunjukkan bahwa berat molekul heparin yang diperoleh dari mukosa anjing dan sapi, serta dari paru-paru sapi adalah 11.000-12.000. Seperti yang dikenal dalam seri monosaccharide ® oligosaccharide ® polisakarida, IR - spektrum penyerapan disederhanakan karena tumpang tindih banyak band. Dan meskipun saat ini interpretasi spektra inframerah Angkatan Laut dari struktur yang sedemikian kompleks sangat sulit dan metode analisis yang tepat belum dikembangkan, spektrum inframerah dari heparin SPOFA (Cekoslowakia) diperoleh oleh AM Ulyanov et al. getaran valensi dari kelompok berikut: SO2N, SO3, COO-, serta kelompok C - C, OH, dan sejumlah lainnya yang melekat dalam struktur molekul heparin. Dalam spektrum serapan heparin di wilayah UV, maksimum lemah pada 267 nm. mungkin ini disebabkan oleh pengotor kecil protein atau asam amino. Jadi, A.F. Alekperov (1972) menyimpulkan bahwa sampel heparin murni tidak memberikan pita serapan di daerah spektral UV. Namun, dalam studi larutan berair dari sejumlah preparasi komersial heparin, maksimum penyerapan pada 258 nm ditemukan. Penulis mencatat bahwa pita absorpsi yang ditentukan memberikan fenilalanin. Menggunakan fotometri dan kromatografi di atas kertas, ditunjukkan bahwa sejumlah kecil protein ada dalam persiapan heparin: minimum dalam heparin perusahaan "POLFA" dan "RICHTER" (0,0026 dan 0,0035 g) dan maksimum dalam heparin perusahaan "SPOFA" dan Baku tanaman (0,0045 dan 0,006 g). Alekperov mencatat bahwa data yang diperoleh dapat berfungsi sebagai kriteria untuk kemurnian obat ini.

Analisis sedimentasi heparin menghasilkan koefisien sedimentasi untuk larutan SPOFA 1%, 2,65 S. Perbedaan dalam aktivitas biologis antara L- dan b-heparin dijelaskan. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa dalam L-heparin glukosamin terikat oleh ikatan L-glikosidik, b-heparin menggabungkan galaktosamin yang dihubungkan oleh ikatan b-glikosidik. b-Heparin, yang memiliki kandungan sulfur lebih rendah dan berat molekul lebih rendah dari L-heparin, miliki

dan aktivitas biologis yang lebih rendah. Menurut struktur kimianya, itu adalah asam sulfat kondroitin dengan gugus amino terasilasi dan mengandung galaktosamin, bukan glukosamin.

Heparin

Konten

Latar belakang sejarah. Pada tahun 1916, mahasiswa kedokteran MacLane, yang mempelajari sifat prokoagulan yang larut dalam eter, cukup beruntung menemukan antikoagulan fosfolipid. Tak lama kemudian, Gowell, yang laboratoriumnya bekerja di MacLane, menemukan glikosaminoglikan yang larut dalam air, dinamai karena kandungan heparin yang tinggi di hati (Jaques, 1978). Keberhasilan pencegahan koagulasi heparin secara in vitro kemudian menyebabkan penggunaannya untuk pengobatan trombosis vena.

Sifat kimia dan mekanisme kerja Sunting

Heparin adalah glikosaminoglikan yang terkandung dalam butiran sel mast. Selama sintesis dari berbagai gula UDP, polimer terbentuk, yang terdiri dari residu asam D-glukuronat dan N-asetil-glukosamin (Bourin dan Lindahl, 1993). Kira-kira 10–15 rantai glikosaminoglikan semacam itu (masing-masing 200–300 monosakarida) bergabung dengan bagian protein dari molekul, membentuk proteoglikan dengan berat molekul 750.000–1.000.000, kemudian rantai glikosaminoglikan diubah: N-deasetilasi dan pembelahan N residu glukosamin, epimerisasi Asam D-glukuronat menjadi L-iduronat, sulfat-O residu asam-asam ini pada posisi 2, O-sulfasi residu glukosamin pada posisi 3 dan 6 (gambar 55.2). Karena reaksi-reaksi ini tidak mempengaruhi semua monosakarida, struktur molekul yang dihasilkan sangat beragam. Rantai glikosaminoglikan dari heparin, ditransfer ke butiran sel mast, dibelah oleh p-glukuronidase menjadi fragmen dengan massa molekul 5000-30.000 (rata-rata sekitar 12.000, yaitu, 40 monosakarida) selama beberapa jam.

Glikosaminoglikan Terkait

Heparan sulfat hadir pada membran sel sebagian besar sel eukariotik dan dalam matriks ekstraseluler. Ini disintesis dari urutan disakarida berulang yang sama seperti heparin (asam D-glukuronat dan N-asetilglukosamin), tetapi mengalami modifikasi lebih sedikit dan karena itu mengandung lebih banyak asam D-glukuronat dan N-asetilglukosamin dan lebih sedikit gugus sulfat. Heparan sulfat juga memiliki sifat antikoagulan in vitro, tetapi dalam konsentrasi yang jauh lebih tinggi.

Dermatan sulfat adalah polimer asam L-iduronat dan N-asetilgalaktosamin dengan berbagai tingkat O-sulfasi asam L-iduronat pada posisi 2 dan g-laktosamin pada posisi 4 dan 6. Seperti heparan sulfat, dermatan sulfat hadir pada membran sel dan dalam matriks ekstraseluler serta memiliki sifat antikoagulan in vitro.

Sumber Edit

Heparin biasanya berasal dari paru-paru sapi atau selaput lendir usus babi. Sediaan semacam itu dapat mengandung campuran kecil glikosaminoglikan lainnya. Meskipun komposisi heparin dari berbagai produksi agak berbeda, aktivitas biologis mereka hampir sama (sekitar 150 unit / mg). 1 unit diambil sebagai jumlah heparin yang mencegah pembekuan 1 ml plasma domba sitrat dalam satu jam setelah menambahkan 0,2 ml 1% CaC12.

Heparin dengan berat molekul rendah dengan berat molekul 1000-10.000 (rata-rata 4.500, yaitu, 15 monosakarida) diperoleh dari sediaan konvensional dengan filtrasi gel, presipitasi dengan etanol, atau depolimerisasi parsial dengan asam nitrat dan reagen lainnya. Heparin dengan berat molekul rendah berbeda dari normal dan satu sama lain dalam sifat farmakokinetik dan mekanisme kerjanya (lihat di bawah). Aktivitas mereka biasanya ditentukan oleh penghambatan faktor Xa.

Peran fisiologis

Heparin ditemukan di jaringan di dalam sel-sel lemak. Rupanya, diperlukan untuk penyimpanan histamin dan beberapa protease di dalam butiran sel-sel ini (Humphries et al., 1999; Forsberg et al., 1999). Setelah keluar dari sel mast, heparin dengan cepat ditangkap dan dihancurkan oleh makrofag. Tidak mungkin mengidentifikasinya pada orang sehat dalam plasma. Namun, pada pasien dengan mastositosis sistemik dengan degranulasi sel mast masif, kadang-kadang ada sedikit perpanjangan APTT, mungkin terkait dengan pelepasan heparin ke dalam aliran darah.

Molekul heparan sulfat pada permukaan sel endotel dan dalam matriks ekstraseluler dari lapisan subendotel berinteraksi dengan antitrombin III, mencegah trombosis. Pada neoplasma ganas, perdarahan kadang-kadang diamati, disebabkan oleh masuknya heparan sulfat atau dermatan sulfat ke dalam aliran darah (mungkin selama disintegrasi tumor).

Mekanisme Aksi Edit

Pada tahun 1939, Brinkhaus et al. menemukan bahwa efek antikoagulan heparin dimediasi oleh salah satu komponen plasma, dan menyebutnya sebagai kofaktor heparin. Tiga puluh tahun kemudian, ternyata antitrombin III, protein plasma yang dengan cepat menonaktifkan trombin di hadapan heparin (Olson dan Bjork, 1992). Antitrombin III adalah polipeptida untai tunggal glikosilasi dengan berat molekul sekitar 58.000, homolog dengan keluarga serpinin (inhibitor spin yaroterase), khususnya agan-titrypsin. Antitrombin III disintesis di hati, konsentrasi serumnya adalah 2,6 μmol / L. Ini aktif terhadap faktor koagulasi internal dan umum (khususnya, 1Xa, Xa dan trombin), tetapi memiliki sedikit efek pada Vila. Mekanisme aksi penghambatan antitrombin III adalah sebagai berikut. Faktor-faktor koagulasi ini, sebagaimana telah disebutkan, adalah protease. Antitrombin III memainkan peran substratnya: faktor koagulasi aktif menyerang ikatan peptida spesifik antara arginin dan serin di pusat reaktif molekulnya. Namun, pemisahan ikatan ini tidak terjadi, dan kompleks yang stabil dari faktor koagulasi dan antitrombin III terbentuk dalam rasio equimolar. Akibatnya, faktor koagulasi kehilangan aktivitas proteolitik.

Heparin mempercepat interaksi antitrombin III dengan trombin lebih dari 1000 kali karena faktanya berfungsi sebagai matriks yang mengikat kedua protein. Mengikat ke heparin juga mengubah konformasi antitrombin III, menjadikan pusat reaktifnya lebih mudah diakses oleh trombin (Jin et al., 1997). Setelah pembentukan kompleks trombin-antitrombin III, molekul heparin dilepaskan. Bagian dari molekul heparin yang bertanggung jawab untuk mengikat antitrombin III adalah sekuens pentasakarida yang mengandung residu glukosamin, O-sulfat pada posisi 3 (Gbr. 55.2). Struktur ini ditemukan pada sekitar 30% molekul heparin dan, lebih jarang, di heparan sulfat. Glikosaminoglikan lainnya (dermatan sulfat, kondroitin sulfat) tidak memiliki struktur ini dan tidak dapat mengaktifkan antitrombin III. Heparin dengan berat molekul kurang dari 5.400 (mengandung kurang dari 18 monosakarida) tidak dapat mengikat antitrombin III dan trombin secara bersamaan dan karenanya tidak mempercepat inaktivasi yang terakhir. Pada saat yang sama ditunjukkan pada gambar. 55,2 pentasakarida mengkatalisasi penghambat faktor Xa oleh antitrombin III (tampaknya, hanya perubahan konformasi antitrombin III yang cukup untuk ini). Ini menjelaskan aksi antikoagulan heparin dengan berat molekul rendah, yang sebagian besar molekulnya terlalu pendek untuk mengikat trombin.

Heparin - instruksi resmi untuk digunakan

Nomor pendaftaran:

Nama dagang obat:

Nama non-kepemilikan internasional:

Bentuk dosis:

Komposisi:

1 liter larutan mengandung:
bahan aktif: Sodium Heparin - 5000000 ME
eksipien: benzyl alkohol, natrium klorida, air untuk injeksi.

Deskripsi:

Cairan transparan berwarna atau kuning muda.

Kelompok farmakoterapi:

antikoagulan akting langsung

Kode ATH:

Sifat farmakologis

Aksi langsung antikoagulan, milik kelompok heparin molekul menengah, memperlambat pembentukan fibrin. Efek antikoagulan ditemukan secara in vitro dan in vivo, terjadi segera setelah pemberian intravena.
Mekanisme kerja heparin terutama didasarkan pada pengikatannya dengan antitrombin III, penghambat faktor koagulasi darah teraktivasi: trombin, IXa, Xa, XIa, XIIa (kemampuan untuk menghambat trombin dan faktor diaktifkan X sangat penting).
Meningkatkan aliran darah ginjal; meningkatkan daya tahan pembuluh otak, mengurangi aktivitas serebral hyaluronidase, mengaktifkan lipoprotein lipase dan memiliki efek penurun lipid.
Ini mengurangi aktivitas surfaktan di paru-paru, menekan sintesis aldosteron yang berlebihan di korteks adrenal, mengikat adrenalin, memodulasi respons ovarium terhadap rangsangan hormon, meningkatkan aktivitas hormon paratiroid. Sebagai hasil interaksi dengan enzim, dapat meningkatkan aktivitas tirosin hidroksilase otak, pepsinogen, DNA polimerase dan mengurangi aktivitas ATPase myosin, piruvat kinase, RNA polimerase, pepsin.
Pada pasien dengan penyakit arteri koroner (penyakit jantung iskemik) (dalam kombinasi dengan ASA (asam asetilsalisilat) mengurangi risiko mengembangkan trombosis arteri koroner akut, infark miokard dan kematian mendadak. Mengurangi frekuensi infark berulang dan mortalitas pasien dengan infark miokard.
Dalam dosis tinggi, itu efektif dalam emboli paru dan trombosis vena, dalam dosis kecil - untuk pencegahan tromboemboli vena, termasuk setelah operasi.
Dengan pemberian intravena, pembekuan darah melambat dengan segera, dengan intramuskular - setelah 15-30 menit, dengan subkutan - setelah 20-60 menit, setelah terhirup, efek maksimum - setelah satu hari; durasi efek antikoagulan, masing-masing - 4-5, 6, 8 jam dan 1-2 minggu, efek terapeutik - pencegahan trombosis - berlangsung lebih lama.
Kekurangan antitrombin III dalam plasma atau di tempat trombosis dapat mengurangi efek antitrombotik heparin.

Farmakokinetik
Setelah pemberian TCmax - 4-5 jam subkutan. Komunikasi dengan protein plasma hingga 95%, volume distribusi sangat kecil - 0,06 l / kg (tidak meninggalkan tempat tidur vaskular karena ikatan yang kuat dengan protein plasma). Tidak menembus plasenta dan ASI. Ditangkap secara intensif oleh sel endotel dan sel sistem mononuklear-makrofag (sel RES (sistem retikulo-endotel), terkonsentrasi di hati dan limpa. Dimetabolisme di hati dengan partisipasi N-desulfamidase dan platelet heparinase, yang terlibat dalam metabolisme heparin pada tahap selanjutnya. faktor platelet IV (faktor antiheparin), serta pengikatan heparin ke sistem makrofag, menjelaskan inaktivasi biologis yang cepat dan durasi aksi yang singkat. ? Molekul ated bawah pengaruh endoglycosidases ginjal diubah menjadi fragmen berat molekul rendah T - 1-6 jam (berarti 1,5 jam) peningkatan obesitas, hati dan / atau gagal ginjal; menurun dengan emboli paru, infeksi, tumor ganas..
Ini diekskresikan oleh ginjal, terutama dalam bentuk metabolit tidak aktif, dan hanya dengan pemberian dosis tinggi dapat ekskresi (hingga 50%) tidak berubah. Itu tidak ditampilkan melalui hemodialisis.

Indikasi untuk digunakan

Trombosis, tromboemboli (pencegahan dan pengobatan), pencegahan pembekuan darah (dalam operasi kardiovaskular), trombosis koroner, diseminasi pembekuan darah intravaskular, periode pasca operasi pada pasien dengan riwayat tromboemboli.
Pencegahan pembekuan darah selama operasi menggunakan sirkulasi darah ekstrakorporeal.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap heparin, penyakit disertai dengan perdarahan gangguan (hemofilia, trombositopenia, vaskulitis, dll), Perdarahan, aneurisma otak, bedah aneurisma aorta, stroke hemoragik, sindrom antifosfolipid, cedera, otak terutama traumatis), erosif dan lesi ulserasi tumor dan polip pada saluran pencernaan (saluran pencernaan); endokarditis bakteri subakut; fungsi hati dan ginjal yang parah; sirosis hati, disertai dengan varises esofagus, hipertensi arteri parah yang tidak terkontrol; stroke hemoragik; operasi terbaru pada otak dan tulang belakang, mata, kelenjar prostat, hati atau saluran empedu; kondisi setelah tusukan tulang belakang, retinopati diabetik proliferatif; penyakit disertai dengan penurunan waktu pembekuan darah; periode menstruasi, keguguran yang mengancam, persalinan (termasuk yang baru terjadi), kehamilan, periode laktasi; trombositopenia; peningkatan permeabilitas pembuluh darah; pendarahan paru.
Dengan hati-hati
Orang yang menderita alergi polivalen (termasuk asma bronkial), hipertensi arteri, prosedur gigi, diabetes mellitus, endokarditis, perikarditis, VMC (kontrasepsi intrauterin), TB aktif, terapi radiasi, gagal hati, CRF (gagal ginjal kronis) usia tua (lebih dari 60, terutama wanita).

Dosis dan pemberian

Heparin diresepkan sebagai infus intravena terus menerus atau sebagai injeksi subkutan atau intravena.
Dosis awal heparin yang diberikan untuk tujuan terapeutik adalah 5000 IU dan diberikan secara intravena, setelah itu perawatan dilanjutkan menggunakan injeksi subkutan atau infus intravena.
Dosis pemeliharaan ditentukan tergantung pada metode aplikasi:

  • dalam kasus infus intravena terus menerus, berikan dengan dosis 15 IU / kg berat badan per jam, encerkan heparin dalam larutan 0,9% NaCl;
  • dengan injeksi intravena teratur, 5.000 hingga 10.000 IU heparin diresepkan setiap 4 hingga 6 jam;
  • untuk administrasi subkutan, mereka diberikan setiap 12 jam hingga 15.000-20000 IU, atau setiap 8 jam hingga 8.000 hingga 10.000 IU.

Sebelum pemberian setiap dosis, perlu dilakukan penelitian tentang waktu pembekuan darah dan / atau waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT) untuk memperbaiki dosis berikutnya. Suntikan subkutan lebih disukai dilakukan di daerah dinding perut anterior, sebagai pengecualian, Anda dapat menggunakan situs injeksi lainnya (bahu, pinggul).
Efek antikoagulan heparin dianggap optimal jika waktu pembekuan darah diperpanjang 2-3 kali dibandingkan dengan laju normal, waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT) dan waktu trombin meningkat 2 kali (jika kontrol kontinyu APTT dimungkinkan).
Pasien dengan sirkulasi ekstrakorporeal, heparin diresepkan dalam dosis 150-400 IU / kg berat badan atau 1500-2000 IU / 500 ml darah yang diawetkan (seluruh darah, massa eritrosit).
Pasien yang menjalani dialisis, penyesuaian dosis dilakukan sesuai dengan hasil koagulogram.
Obat ini diberikan secara intravena kepada anak-anak: pada usia 1-3 bulan -800 IU / kg / hari, 4-12 bulan - 700 IU / kg / hari, lebih dari 6 tahun - 500 IU / kg / hari di bawah kendali APTT (waktu tromboplastin parsial teraktivasi) ).

Efek samping

Reaksi alergi: pembilasan kulit, demam obat, urtikaria, rinitis, pruritus dan sensasi panas di sol, bronkospasme, kolaps, syok anafilaksis.
Efek samping potensial lainnya termasuk pusing, sakit kepala, mual, kehilangan nafsu makan, muntah, diare, nyeri sendi, peningkatan tekanan darah dan eosinofilia.
Pada awal pengobatan dengan heparin, trombositopenia transien (6% pasien) kadang-kadang dapat dicatat dengan jumlah trombosit berkisar antara 80 x 10 9 / l hingga 150 x 10 9 / l. Biasanya situasi ini tidak mengarah pada perkembangan komplikasi dan pengobatan dengan heparin dapat dilanjutkan. Dalam kasus yang jarang terjadi, trombositopenia parah (sindrom pembentukan trombus putih) dapat terjadi, kadang-kadang dengan hasil yang fatal. Komplikasi ini harus diasumsikan dalam kasus pengurangan jumlah trombosit di bawah 80x10 9 / l, atau lebih dari 50% dari level awal, pengenalan heparin dalam kasus tersebut segera dihentikan. Pasien dengan trombositopenia berat dapat mengalami koagulopati konsumsi (penipisan stok fibrinogen).
Pada latar belakang trombositopenia yang diinduksi heparin: nekrosis kulit, trombosis arteri, disertai dengan perkembangan gangren, infark miokard, stroke.
Dengan penggunaan jangka panjang: osteoporosis, patah tulang spontan, kalsifikasi jaringan lunak, hipoaldosteronisme, alopesia sementara.
Perubahan parameter darah biokimia dapat diamati selama terapi heparin (peningkatan aktivitas transaminase hati, asam lemak bebas dan tiroksin dalam plasma darah; retensi kalium dalam tubuh yang reversibel; kolesterol yang salah; peningkatan glukosa darah yang salah, dan kesalahan dalam hasil tes bromin sulfalein).
Reaksi lokal: iritasi, nyeri, hiperemia, hematoma dan ulserasi di tempat suntikan, perdarahan.
Pendarahan: khas - dari saluran pencernaan (saluran gastrointestinal) dan saluran kemih, di tempat suntikan, di daerah di bawah tekanan, dari luka bedah; perdarahan di berbagai organ (termasuk kelenjar adrenal, corpus luteum, ruang retroperitoneal).

Overdosis

Gejala: tanda-tanda perdarahan.
Pengobatan: untuk pendarahan kecil yang disebabkan oleh overdosis heparin, itu sudah cukup untuk menghentikan penggunaannya. Untuk perdarahan luas, kelebihan heparin dinetralkan dengan protamin sulfat (1 mg protamin sulfat per 100 IU heparin). Harus diingat bahwa heparin dihilangkan dengan cepat, dan jika protamine sulfate diresepkan 30 menit setelah dosis heparin sebelumnya, hanya setengah dari dosis yang diperlukan yang harus diberikan; Dosis maksimum protamine sulfate adalah 50 mg. Hemodialisis tidak efektif.

Interaksi dengan obat lain

Sebelum operasi apa pun yang menggunakan heparin, antikoagulan oral (misalnya, dicmarin) dan agen antiplatelet (misalnya, asam asetilsalisilat, dipyridamole) harus dibatalkan setidaknya 5 hari, karena dapat meningkatkan perdarahan selama operasi atau dalam periode pasca operasi.
Penggunaan simultan asam askorbat, antihistamin, digitalis atau tetrasiklin, alkaloid ergot, nikotin, nitrogliserin (pemberian intravena), tiroksin, ACTH (hormon adenokortikotropik), asam amino basa dan polipeptida, protamin dapat mengurangi efek heparin. Dekstran, fenilbutazon, indometasin, sulfin pirazon, probenesid, pemberian asam etakrilat intravena, penisilin dan obat sitotoksik dapat mempotensiasi kerja heparin. Heparin menggantikan fenitoin, quinidine, propranolol, benzodiazepin, dan bilirubin di tempat ikatannya dengan protein. Penurunan efikasi timbal balik terjadi dengan penggunaan simultan antidepresan trisiklik mereka dapat berikatan dengan heparin.
Karena potensi pengendapan bahan aktif, heparin tidak boleh dicampur dengan obat lain.

Instruksi khusus

Perawatan dengan dosis besar dianjurkan di rumah sakit.
Kontrol jumlah trombosit harus dilakukan sebelum memulai pengobatan, pada hari pertama perawatan, dan pada interval pendek sepanjang seluruh periode heparin, terutama antara 6 dan 14 hari setelah dimulainya pengobatan. Pengobatan harus dihentikan segera dengan penurunan tajam dalam jumlah trombosit (lihat "Efek Samping").
Penurunan tajam dalam jumlah trombosit membutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mengidentifikasi trombositopenia imun yang diinduksi heparin.
Jika ada, pasien harus diberitahu bahwa ia tidak boleh diberikan heparin di masa depan (bahkan heparin dengan berat molekul rendah). Jika ada kemungkinan tinggi trombositopenia imun yang diinduksi heparin, heparin harus segera dibatalkan.
Dengan perkembangan trombositopenia yang diinduksi heparin pada pasien yang menerima heparin untuk penyakit tromboemboli atau dalam kasus komplikasi tromboemboli, agen antitrombotik lain harus digunakan.
Pasien dengan trombositopenia imun yang diinduksi heparin (sindrom pembentukan trombus putih) tidak boleh menjalani hemodialisis dengan heparinisasi. Jika perlu, mereka harus menggunakan metode alternatif untuk mengobati gagal ginjal.
Untuk menghindari overdosis, perlu untuk terus memantau gejala klinis yang mengindikasikan kemungkinan perdarahan (perdarahan mukosa, hematuria, dll.). Pada individu yang tidak merespon heparin atau membutuhkan heparin dosis tinggi, perlu untuk mengendalikan tingkat antitrombin III.
Meskipun heparin tidak menembus penghalang plasenta dan tidak terdeteksi dalam ASI, ketika diberikan dalam dosis terapi, wanita hamil dan ibu yang menyusui harus dipantau dengan cermat.
Perawatan khusus harus dilakukan dalam waktu 36 jam setelah melahirkan. Tes laboratorium kontrol yang tepat (waktu pembekuan darah, waktu tromboplastin parsial teraktivasi dan waktu trombin) diperlukan.
Pada wanita di atas 60, heparin dapat meningkatkan perdarahan.
Ketika menggunakan heparin pada pasien dengan hipertensi arteri, tekanan darah harus terus dipantau.
Sebelum memulai terapi dengan heparin, koagulogram harus selalu diperiksa, dengan pengecualian menggunakan dosis rendah.
Pasien yang dipindahkan ke terapi antikoagulan oral harus terus menggunakan heparin sampai waktu pembekuan darah dan waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT) hasilnya dalam kisaran terapeutik.
Suntikan intramuskular harus dikeluarkan saat meresepkan heparin untuk tujuan terapeutik. Biopsi tusukan, infiltrasi dan anestesi epidural, dan tusukan lumbar diagnostik juga harus dihindari bila memungkinkan.
Jika perdarahan masif terjadi, heparin harus dihentikan dan indikator koagulogram harus diperiksa. Jika hasil tes berada dalam kisaran normal, maka kemungkinan pengembangan perdarahan ini karena penggunaan heparin minimal; Perubahan pada koagulogram cenderung menjadi normal setelah penghentian heparin.
Protamin sulfat adalah penangkal heparin spesifik. Satu ml protamine sulfate menetralkan 1000 IU heparin. Dosis protamin harus dikoreksi tergantung pada hasil koagulogram, karena jumlah yang berlebihan dari obat ini sendiri dapat menyebabkan perdarahan.

Formulir rilis

Solusi untuk pemberian intravena dan subkutan 5000 IU / ml dalam 5 ml ampul atau botol.
Pada 5 ml ampul kaca netral atau 5 ml dalam botol kaca netral. Pada 5 ampul dalam kemasan strip blister. Satu paket blister dengan instruksi untuk penggunaan, ampul dengan pisau atau scarifier ditempatkan dalam paket kardus. 30 atau 50 lecet dengan kertas timah dengan 15 atau 25 instruksi untuk penggunaan, masing-masing, dengan pisau ampul atau scarifiers (untuk rumah sakit) ditempatkan di dalam kotak kardus atau di dalam kotak kardus bergelombang.
Saat mengemas ampul dengan takik, cincin atau titik putus, ampul tidak memasukkan pisau atau scarifier.
Di atas 5 botol dalam kemasan strip blister. Kemasan blister tunggal dengan instruksi untuk digunakan dalam kemasan kardus. 30 atau 50 lecet dengan kertas timah dengan 15 atau 25 instruksi untuk digunakan, masing-masing (untuk rumah sakit) ditempatkan dalam kotak kardus atau dalam kotak kardus bergelombang.

Kondisi penyimpanan

Daftar B. Di tempat gelap pada suhu 12-15 ° C.
Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Umur simpan

3 tahun. Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa yang tercetak pada paket.

Artikel Lain Tentang Emboli